国科金写作，lncRNA的机制该怎么设计？
lncRNA无疑是近年来研究的热点之一，随着国自然相关资助项目的增多，很多老师也想从lncRNA方面出发。lncRNA参与生物学功能，主要通过结合或形成复合物履行：lncRNA-RNA、lncRNA-蛋白、lncRNA-DNA。我们将从lncRNA调控对象，以及参与功能来梳理经典机制设计的模型。
1、lncRNA-RNA作用模式
lncRNA最最经典的竞争性内源RNA（ceRNA）的作用模式。lncRNA通过碱基互补配对吸附miRNA（miRNA sponge），使得miRNA功能丧失或降低（loss-of-function），ceRNA作用机制主要是影响了miRNA的丰度。对于青年项目，它接下来可以设计的是：对下游信号轴的影响，或者参与调控了某条通路，影响了某个分子，而实现了何种结果。对于面上项目，我们亦可以增加上游分子相关的内容设计。
举例
The long noncoding RNA CHRF regulates cardiac hypertrophy by targeting miR-489.Circ Res. 2014 Apr 25;114(9):1377-88.
在该研究中，lncRNA-CHRF作为sponge直接结合miR-489，下调miR-489丰度，上调靶基因Myd88表达，促进心肌肥厚。lncRNA A sponge miRNA B，抑制B的功能，从而提升了靶分子C的表达，从而导致了D现象。看上去是不是很眼熟，俨然就是一个标书的题目嘛：
lncRNA CHRF作为ceRNA参与miR-489调控Myd88在心肌肥厚中的作用及机制研究
2、lncRNA-蛋白作用模式
lncRNA与蛋白的结合比较复杂，我们从蛋白的功能入手，选择一些经典的功能蛋白进行分析。lncRNA参与转录翻译过程中的很多机制还是不明确的，不过我们可以从下面若干方向进行切入。
a、转录前调控（涉及到DNA水平和组蛋白表观调控）。
lncRNA通过调节DNA甲基化或羟甲基化，以及组蛋白乙酰化或甲基化作用，从而调控下游分子的转录。
举例1
Long noncoding RNA TARID directs demethylation and activation of the tumor suppressor TCF21 viaGADD45A.Mol Cell. 2014 Aug 21;55(4):604-14.
抑癌基因TCF21和TARID附近的启动子区常发生超甲基化现象，导致它们基因的沉默。而在正常细胞中，lncRNA-TARID与GADD45A结合，募集TET、TDG、BER通过碱基剪切修复使得TCF21启动子区去甲基化，从而使TCF21得以表达。
举例2
The long noncoding RNA Chaer defines an epigenetic checkpoint in cardiac hypertrophy.Nat Med. 2016 Oct;22(10):1131-1139.
lncRNA-Chaer能直接结合到PRC2催化元件上，干扰PRC2结合到基因位点上，从而抑制心肌肥厚相关基因启动子区组蛋白H3K27甲基化作用，从而影响相关基因的表达。
b、转录过程
lncRNA调控转录因子或转录因子共激活因子来调控靶分子的表达，或实验一些生物学功能。我们也可以将lncRNA与该内容链接起来。
举例
The long noncoding RNA Tug1 connects metabolic changes with kidney disease in podocytes. J Clin Invest. 2016 Nov 1;126(11):4072-4075.
在足细胞中，lncRNA-Tug1通过结合转录共激活因子PGC-1α，调控线粒体的功能。
原则上在转录过程中有RNA聚合酶II，那么是否有lncRNA在某种情况下能结合并调控RNA聚合酶的活性或功能呢？这里还未找到相应的文献支持。
c、转录后
lncRNA通过结合E3泛素连接酶，或者结合靶蛋白，从而抑制或阻止靶蛋白降解。亦或通过加强蛋白与泛素连接酶的结合作用，从而加强蛋白的降解。
1）举例
LincRNAp21 regulates neointima formation, vascular smooth muscle cell proliferation, apoptosis,andatherosclerosis by enhancing p53 activity. Circulation. 2014 Oct 21;130(17):1452-65.
lincRNA-p21通过结合MDM2，提升p53的转录活性，增强p53活性。
Scaffold function of long non-coding RNA HOTAIR in protein ubiquitination.
大明星HOTAIR与E3泛素连接酶Dzip3、Mex3b结合，能加速各自底物的降解。
2）蛋白激酶在细胞生物学中的作用，这块可以和昨天我们的一篇文章结合起来。（点击查看国科金写作，如何根据疾病选信号通路？）
举例
Long non-coding RNA ZFAS1 interacts with CDK1 and is involved in p53 dependent cell cycle controland apoptosis in colorectal cancer.Oncotarget. 2016 Jan 5;7(1):622-37.
lncRNA-ZFAS1通过结合CDK1/cyclin B1，形成一个复合物，抑制p53的稳定，从而促进细胞增殖，抑制凋亡。
3. lncRNA-DNA作用模式
lncRNA通过与DNA形成三聚体，将组蛋白修饰蛋白或DNA甲基化酶到特定的位点，进行染色体进行表观修饰。
RNA-DNA Triplex Formation by Long Noncoding RNAs.Cell Chem Biol. 2016 Oct 14. pii: S2451-9456(16)30346-4.
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